Un vetusto caserón que además de hospital con 15 camas también había sido utilizado como asilo y cuartel. Los gastos del nuevo hospital, tanto de su ejecución, que se prolongó durante varios años, como de la atención a los pacientes, que se inició en el mismo año de 1791, fueron costeados por el Cabildo de la Catedral de Santander. El origen del hospital es la Real Provisión que se otorga para atender a los enfermos pobres de la ciudad. El Obispado encargó el proyecto y la dirección de la obra a José Alday, arquitecto municipal de la ciudad de Santander.
Situado en la parte alta de la ciudad, en la calle Alta de la que escribirá José María Pereda en su novela "Sotileza", el Hospital de San Rafael fue una construcción espléndida, funcional para su época y ubicada buscando el aire puro procedente de la bahía. La fachada principal era de piedra de sillería, con nueve arcos que forman un soportal (la remodelación ha respetado escrupulosamente la fachada original).
En el primer tercio del siglo XIX la actividad del Hospital de San Rafael se hace más intensa. Durante la Guerra de la Independencia se presta auxilio a los heridos y a los enfermos de la fiebre amarilla que asola la ciudad en 1814, coincidiendo con la llegada a Santander de las tropas aliadas que luchaban contra los franceses.
Acaba la guerra y restaurada la monarquía borbónica de Fernando VII, el Hospital de San Rafael recobra su actividad normal, con una capacidad máxima de 200 camas y una media de 80-90 enfermos acogidos en el centro. La lucha contra las epidemias de cólera, que hicieron estragos en Europa a lo largo del siglo XIX y que también afectaron a Cantabria, y la explosión del vapor Cabo Machichaco, en noviembre de 1893, que ocasionó 200 muertos, otros tantos desaparecidos y centenares de heridos graves con terribles mutilaciones, fueron dos hitos importantes en la historia del Hospital.
A comienzos del presente siglo el Hospital de San Rafael deja de ser únicamente un centro de caridad, comenzando a aceptar a enfermos particulares. Para ello se construye un segundo piso, lo que incrementa el número de camas disponibles.
El inicio de la construcción en 1928 del nuevo hospital de Valdecilla (precursor del actual Hospital Nacional Universitario del mismo nombre) hace innecesario el funcionamiento del Hospital de San Rafael. Éste cierra sus puertas silenciosamente, casi en el olvido.
Los usos posteriores del edificio fueron a cual más diverso y heterogéneo, especialmente a partir de 1941. Sede de la Universidad Internacional Menéndez Pelayo, Escuela de Artes y Oficios, Escuela de Náutica y Conservatorio; siempre a caballo entre el riesgo de ruina total o su restauración posible. En 1962 retorna la propiedad a la Diputación Provincial de Santander, que estudió su rehabilitación, pero la descarta por lo elevado de su coste. Abandonado y semiderruido, sólo las fachadas exteriores que daban a la calle Alta, las del patio y los muros interiores que definen los fondos del soportal-galería se mantenían en pie cuando la Asamblea Regional decidió su recuperación para convertirlo en sede del Parlamento cántabro.
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